用法及不良反应,肺癌靶向药物治疗常见问题及
分类:医学科学

有不少病友询问一些肺癌的问题,我集中给总结一下,我的这些总结也是来源于一些病友临床经验和一些医生的解答,希望能为更多病友解决一些问题,我会用一些白话来分享,一些医学术语此估计不百度是不会明白的,总结不是治疗依据仅供参考,一切以医生的治疗为主,此文章有不足方面希望有这方面经验的医生或者患者来补充,毕竟不是学术论文会有瑕疵敬请见谅!只想能帮助一些初步接触肺癌的病友,也许会少走一些弯路。这次主要介绍一下怎么确诊与分期还有比较热门的靶向治疗及其副作用。1、靶向治疗和化疗相比有哪些不同?靶向治疗针对传统的化疗来讲是作用在新的位点的药物治疗,其实化疗跟靶向治疗都是药物治疗,化疗是作用在细胞内的各个位点上,比如每个细胞都有的有丝分裂不同的时相等。但是现在化疗这条道上,原有的细胞毒药物的路走到瓶颈了,再往上很困难很多新药没有出来。其实肿瘤增长不仅有细胞内的有丝分裂过程还有其他过程,比如说细胞周围的血管生成、细胞周围的环境改变对肿瘤的影响。恶性肿瘤需要启动、信号传导等引起无限增殖过程,如果阻断这个信号传导,即可阻止细胞增殖,针对这些靶点研制的药物就是现在比较热的靶向药物,靶向治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱,以此确定针对特异性靶点的治疗方法。某些肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活,这种现象称为致癌基因依赖。识别可用药的致癌驱动因子创造了可使用高效治疗性干预的可能性,已经有识别致癌驱动因子包括KRAS,EGFR,EML4-ALK等。确定致病基因的非小细胞肺癌服用个体化治疗靶向药物有针对性疗效,普遍适用的靶向药物包括,吉非替尼、厄洛替尼针对EGFR,克唑替尼?针对EML4-ALK等。后面会附图说明。2、为什么要进行基因检测?靶向药物并不是对所有人都有效,临床结果显示,不经筛选的使用靶向药物,平均有效率仅为30%-40%。就像一把钥匙开一把锁,所有的靶向药物都有特定的适用患者,只有携带了特定基因变异的患者才有更好的治疗效果,如果错用靶向药物,可能疗效不显著,甚至会延误治疗、加速病程恶化。3、基因检测首先要检测哪些基因?只要有相应的靶向药物的基因都需要检测。比如现在有针对EGFR基因突变的靶向药,如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等,因此,EGFR基因一定做检测。此外,目前还有一种靶向药物—克唑替尼,它对于存在ALK融合基因突变、ROS1基因突变以及较少出现的NKRP1融合基因突变的病人,均有很好的效果。因此,对于家庭条件较好的患者,建议这三个融合基因都需要做检测。将来会有更多的突变基因被发现,更多的靶向药应用到临床。总而言之,只要有相应的靶向药物存在,所有的基因都应该常规做检测。4、肺癌靶向治疗为什么会耐药?肺癌靶向治疗,耐药的发生率基本上是100%。因为目前肺癌靶向治疗作用原理,就是抑制肿瘤的信号传导,造成肿瘤生长停滞、细胞萎缩或者坏死。然而,一种靶向药物是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子起作用,所以只能抑制肿瘤生长的一条通路而已。当一条通路受到抑制时,肿瘤细胞会自寻新的“生路”,选择其他通路合成自身生长所需要的物质,久而久之,分子靶向药物就失去了作用,从而产生耐药性。实际上,靶向药治疗肿瘤的过程,也是肿瘤细胞逃避打击的过程。从某种意义上讲,经过多重治疗之后,筛选下来的肿瘤细胞,可能是非常顽固、十分耐药的。因此,就目前的靶向药物而言,耐药几乎一定会发生,只是时间长短不一样。有的原发性耐药,服药一个月后疾病就进展了;有的可能持续十年才会出现疾病进展。另外,有些患者出现耐药的表现为肿瘤局部进展,这时做局部的处理即可;如果患者出现了有症状的、大面积的、快速的疾病进展,此时我们就需要调整治疗方案,不建议再继续这种靶向治疗。5、不进行基因检测能使用靶向药吗?由于肺是人体中体积较大的器官,因此,并不是所有的肺癌患者都能通过肺穿刺获得活体标本。如果瘤体处于肺部的远端且比较小,即便做肺穿刺也不一定能获取病灶标本。另外,肺癌是一种与吸烟关系密切的肿瘤,有些老年病人或者长期吸烟的患者肺功能出现严重障碍,因此不适合进行肺穿刺,这类患者做纤维支气管镜也不能获取活体标本。即便有可能获取一个小标本来明确病理诊断,也没有多余的标本进行基因检测。因此,这些患者都是不能做基因检测的人群。随着技术的提高,临床上这种人群正在逐渐缩小,但并不能完全排除。虽然他们最后不能获取准确的基因检测结果,但这并不意味着他们不能进行靶向治疗,临床上还是可以根据他们是否属于优势人群,来考虑是否可以进行靶向治疗。所谓“优势人群”主要是指不吸烟的肺腺癌患者,这些患者EGFR基因突变阳性率为50%—60%,基因突变阳性患者使用EGFR-TKI治疗,如特罗凯、易瑞沙、埃克替尼等药物,有效率可以达到70%,所以,“优势人群”的总体有效率可能达到42%。另外,如果这些病人不能耐受化疗,他们也可以先选用靶向治疗,这样有效率比较高。6、靶向治疗也有很大的副作用吗?靶向治疗的副作用总体要比化疗小得多,其总体发生率明显低于化疗,而且大多数副作用都是轻中度,重度副作用发生率小于10%。靶向治疗的副作用主要表现为皮疹与腹泻,部分患者可出现肝功能异常,肾功能损害发生率非常小。另外,极少患者会出现间质性肺炎。而且目前资料显示,任何药物都能够引起间质性肺炎,靶向治疗后间质性肺炎发生率并没有高于化疗。总体来说,靶向治疗的副作用都是病人能够耐受的,而且病人对这些副反应的处理只需在家进行药物治疗。而化疗的一些副反应如恶心、呕吐、粒细胞下降、粒细胞下降后的发烧等,还需要入院进行检查。所以,相较于化疗,靶向治疗的毒性比较小。7、耐药后如何换药?如果患者确实出现耐药,最好的方法就是再做一次病理活检,进行相应的基因检测。现在较多采用第二代DNA测序技术,能够大概了解患者发生耐药的原因。比如EGFR突变患者服用靶向药后出现耐药,50%~60%是因为再次发生基因突变,这种突变为T790M突变,此时患者用第三代靶向药物效果是非常好的。还有10%的患者发生耐药是因为C-MET基因扩增,这时建议继续使用原来的靶向药物,再加上MET抑制剂。此外,还有一些患者会出现病理转化,比如由原来的非小细胞肺癌转化成小细胞肺癌,这时就需要按小细胞肺癌的方案进行治疗。主要常见副作用1、皮疹主要集中在脸部,尤其在鼻翼一带,及至下巴;头后部毛发下;之后长在胸、腹部和大腿前面。色红艳,带白色脓头,隆起,几天后萎谢平伏,留暗色痕若干日子。不痛,不痒,因此容易耐受,最好不理会,不抓;抓破了或擦破了脓头,可涂百多邦;洗脸时动作需轻柔,否则擦破皮疹会满脸是血;最近听闻香港二天堂出品的“拔毒生肌膏”对这类皮疹有奇效,可试,但不可近嘴、眼。切勿按中医湿热毒处理而内服中药,会因小失大。首次使用易瑞沙皮疹量最多,之后随着用药时间增加,皮疹量会逐渐减少。治疗肿瘤的效果与皮疹量的多少无关。2、鼻腔出血鼻腔里的毛细血管会自行破裂,血液渗出,血液会凝结于鼻孔里成黑红色干血块,堵塞鼻腔影响呼吸;如果鼻咽处有痰,吸吐出的痰里会见铁红色或鲜红色血丝或血块;从肺腔里咳出的痰,因会经过咽喉部,也会带出血丝甚至血块。有人为此惊惶,以为病情进展,以为出血是肿瘤破裂或是肺泡破裂。其实只要不是一口一口地咯血,这种痰里带血的现象是易瑞沙的正常表现之一,可不理会。如果鼻腔每天出血较多,鼻孔干血阻塞严重,可在睡觉时往鼻孔里涂眼药膏,目的是保湿,使鼻腔里的毛细血管破裂数量减少。不过只要每天抠鼻子时小心,动作轻柔,就不必涂眼药膏于鼻孔里。3、腹泻最多的腹泻发生在早餐一小时多之后,泻前下腹扭痛,急迫,如厕时迅速排出浆糊样便,浮于水面,一冲即散;此便有不尽之感,排了还想排,似延绵不绝;如厕后腹部不适即消失。发生这种腹痛腹泻多为早餐吃得太饱或喝水太多的缘故,胃内负荷增加,压力通过肠传导到直肠,直肠蠕动,把未来得及被吸收水份的内容物提前排出。最好的对付办法是不要吃得太饱,水不要一次喝得太多;尤其不要吃凉物,喝凉水,摄入的东西必须等于或高于体温;其次是吃早饭前吃4片中成药“腹可安片”,或者服用思密达也是不错的药,思密达不进入血液给胃镀一保护膜。4、影响血象靶向药吃上一个月血小板就会升高,血小板无限地升高不是好事,于抗癌和维持良好的血液循环都极不利,常有数年吃靶向药而发生血栓、脑梗阻、脑白质或心脏问题的;因此血小板一但超过250,就得每天服一片100毫克的“拜阿司匹林”,直到血小板降到250以下才停拜阿司匹林;拜阿司匹林虽是肠溶,但仍需要在餐后服用,不要空腹服用,以防长期服用导致损伤肠壁。5、谷草转氨酶升高靶向药物可使谷草转氨酶轻度升高,表明它可轻度损害肝细胞膜。如果谷草转氨酶在正常值上限2倍以下,并不会再升的话,可以不理;如果担心继续上升,可服天津出的水林佳,即水飞蓟宾胶囊;该药要在餐中吃,可在早、晚餐的中途各服吃2粒。6、睡眠不稳会有半夜易醒的现象,像中医说的上火,这对身体无什么影响,如果想睡得好一些,可在睡前喝一杯的淡盐水。7、手足甲沟炎:临时简单的办法是拆开头孢胶囊,用药粉敷于患处;要根治的话,必须自行动外科手术剪除嵌进趾头肉里的趾甲。8、短时心率加快中午时心率明显加快,感觉轻微不适,无需处理,下午时会自动回复正常;也可在每天早餐中途预防性服用辅酶Q10软胶囊1粒。9、血脂血压血压轻度升高,150以上/90以上;持续数天如不自行下降,则可每天早晨服络活喜1片。10、肠胃不适这是最常见的副作用,恶心、呕吐,可以把姜切从很细的姜丝,加一点盐一起泡水喝,再服用吗丁啉,胃复安等,尤其是服用克唑替尼的患者,呕吐严重必要就停两天药,再有就是一天一粒一天两粒逐渐适应在加回原剂量,最好还是可以克服一下毕竟减剂量会影响药效的。11、粘痰和呛咳早晨或喝水后不久,偶有极少量粘痰粘附喉咙,难以清除;偶然会喉咙突然觉痒而发生呛咳;应对办法是含服“复方甘草片”,缓慢咽下口腔里渐溶出的药汁。12、胸闷多次在躺下睡觉时出现胸闷,心脏似有压迫感,需大口呼吸和深长呼吸,有缺氧感;估计其时心肌缺血,心脏功能下降;加服大剂量辅酶Q10软胶囊数天后改善,胸闷症状消失。13、便秘主食不要过精,适当摄入粗粮,豆类,新鲜蔬菜水果等。每天六到八杯水,药物方面“乳果糖”上面总结的是一般常见的副作用还有一些少数的副作用皮肤色素沉淀,下肢水肿等,上述副作用仅供参考,最终以医生医嘱为准,是药三分毒这个道理大家应该都明白!ps(药物根据个人情况在医生指导下使用)服用靶向药几点注意1、一般EGFR靶点先服用一代靶向药,易瑞沙,特罗凯,凯美纳,这里说明易瑞沙副作用比较小服用的人也比较多,特罗凯有吸烟史和脑转的服用比较好,凯美纳和易瑞沙差不多副作用略大。2、一代靶向药耐药后如何选择的问题,这要看耐药时间个患者具体情况具体分析,有几种方式,直接跳到三代服用9291,这样选择比较多,再有就是一代靶向药联合4002,还有服用二代靶向药2992的,为什么不一代一代的服用有的跳过二代呢,2992对一代突变T790不是特别敏感所以有的患者只能跳过。3、还有就是C-MET扩增的184和280,这两个耐药后可以互换。4、三代靶向药耐药后怎么轮换这是一个几句话说不清楚的问题,是怎么联药使用,联什么药使用这个没有明确的方案,只能因人而异。

当今社会,工作节奏快,生活压力大,人们在忙于工作的同时,经常会忽视自身的健康。乳腺癌虽然是中国女性发病率最高的恶性肿瘤,但早期发现的乳腺癌经过规范治疗后,其十年生存率可达85%。因此乳腺癌的早期发现对预后显得至关重要!一、哪些人是乳腺癌高危人群?乳腺癌高危人群是指有明显乳腺癌遗传倾向者,既往有乳腺导管或小叶中重度不典型增生或小叶原位癌的患者或既往有胸部放疗史的患者。二、如何早期发现乳腺癌?早期乳腺癌往往不具备典型的症状和体征,不易引起重视,因此乳腺癌的筛查在早期乳腺癌的发现中发挥着重要作用。三、如何选择乳腺癌的筛查措施?1、乳腺自我检查乳腺自我检查虽然不能提高乳腺癌早期诊断检出率和降低死亡率,但可以提高妇女的防癌意识,绝经前妇女应建议选择月经来潮后7-10天进行自我检查。2、乳腺X线检查乳腺X线对年轻致密乳腺组织穿透力差,故一般用于40岁以上妇女筛查乳腺癌,其对降低40岁以上乳腺癌死亡率的作用得到了大多数学者的认可。3、乳腺超声检查对于40岁以下的年轻女性,其乳腺相对致密,故更建议采用乳腺超声检查进行筛查。4、乳腺磁共振检查由于MRI检查对设备要求高,价格昂贵,一般作为上述筛查措施发现的疑似病例的补充检查措施。此外,可与乳腺X线联合用于乳腺癌高危人群的乳腺癌筛查。5、乳腺临床体检乳腺临床体检一般作为乳腺筛查的联合检查措施,不建议单独作为乳腺癌筛查的方法。四、一般人群乳腺癌筛查指南推荐筛查时间轴20-39周岁:不推荐非高危人群进行筛查,建议高危人群每半年进行1次筛查。40-49周岁:推荐每年进行1次乳腺X线筛查并联合临床体检。致密型乳腺建议联合B超检查。50-69岁:推荐每1~2年进行1次乳腺X线筛查并联合临床体检。致密型乳腺建议联合B超检查。70周岁或以上:推荐每2年进行1次乳腺X线筛查并联合临床体检。致密型乳腺建议联合B超检查。乳腺癌的防治,除了做好早期筛查,更要注意在平时快节奏的工作生活中,养成良好的生活习惯,关注自身健康。防大于治,预防才是最彻底的治疗

五种药物的作用机制类似,但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢?铂类抗肿瘤药物的研究最早兴起于50年前,1967年美国密执安州立大学教授Roserlberg首次发现顺铂具有抗肿瘤活性,从此打开铂类药物抗肿瘤的市场。有统计数据表明,我国现有的化疗方案中有70%~80%以铂为主或有铂类药物参加配伍。铂类抗肿瘤药物的抗癌机制可分为4个步骤:跨膜转运、水合解离、靶向迁移、作用于DNA,引起DNA复制障碍,从而抑制癌细胞的分裂。目前国内常用的铂类抗肿瘤药物共有五种,第一代顺铂,第二代卡铂及奈达铂,第三代奥沙利铂及洛铂,五种药物的作用机制类似,但适用范围、用法及不良反应又各有何千秋呢?一、五种铂类药物的基本情况1代:顺铂——1979年首次在美国上市,是第一个上市的铂类抗肿瘤药物,应用广泛,但它缺乏对肿瘤组织的选择性,导致一些严重的副作用。2代:卡铂——美国施贵宝公司、英国癌症研究所及JohnsonMatthey公司于1986年合作开发,是进入临床的第2个铂类络合物。结构上以环丁烷二羧酸取代顺铂分子上的两个氯离子,增加了化合物的水溶性。特点如下:化学稳定性好,水溶性是顺铂的17倍;胃肠道等毒副反应程度低于顺铂,病人耐受程度较高;卡铂与顺铂具有相同的载体基团,对顺铂产生耐药性的患者,再用卡铂时效果也不佳。奈达铂——本盐野义制药公司研制开发,于1995年6月首次在日本上市。结构上以乙醇酸取代顺铂分子上的两个氯离子,溶出度大约是顺铂的10倍,作用比顺铂好,且肾毒性较低,原因是由于这种药物在肾脏的分布不同所致,给予小鼠同样剂量的奈达铂和顺铂时,前者在肾脏的累积量仅为顺铂的40%。3代:奥沙利铂——草酸-(反式-1-1,2-环己烷二胺)合铂的全称,是由瑞士Debiopharm公司研制开发,1996年法国Sanofi公司生产销售。作为一种稳定的、水溶性铂类烷化剂,是第一个明显对结肠癌有效及在体内外均有广谱抗肿瘤活性的铂类抗肿瘤药物,对耐顺铂的肿瘤细胞亦有作用。洛铂——二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂,由德国开发。2002年,我国海南长安国际制药从德国ASAT公司独家购买了在中国的专利权和生产销售权。2005年,经国家食品药品监督管理局批准,作为国家一类新药上市。其作用机制除影响DNA的合成、复制以外,还可以影响原肿瘤基因c-mye的表达。而c-mye的表达与肿瘤的发生、凋亡和细胞增殖有关。二、五种铂类药物各自适应症1.顺铂是治疗小细胞和非小细胞肺癌,头颈部肿瘤、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌的首选药物之一。2.卡铂除可作为小细胞和非小细胞肺癌、卵巢癌、胚细胞瘤、肝胚细胞瘤5种肿瘤的首选治疗药物外,还可作为膀胱癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、生殖细胞癌、肾癌、头颈部癌、成神经细胞癌、成视膜细胞癌8种肿瘤的次选治疗药物。3.奈达铂获准的适应证有小细胞和非小细胞肺癌、头颈部癌、食管癌、膀胱癌、睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌等。4.奥沙利铂所独有的二氨基环己烷基团避开了顺铂的某些耐药机制(如错配修复缺陷和旁路复制机制)因此,奥沙利铂具有与顺铂不同的广谱抗肿瘤活性,对结直肠癌疗效最为显著,还可一线应用于胃癌、肝癌。5.洛铂主要用于治疗晚期乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病。三、五种铂类药物各自使用方法1.顺铂:用生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释。2.卡铂:先使用5%葡萄糖注射液10-20ml溶解,再用5%葡萄糖注射液稀释至0.5mg/ml,避光输注。3.奈达铂:临用前,用生理盐水溶解后,稀释至250-500ml,静滴60分钟以上,滴完后再补液1000-1500ml。4.奥沙利铂:先使用注射用水或5%葡萄糖注射液10-20ml溶解,加入5%葡萄糖注射液250-500ml中静脉滴注2h。5.洛铂:5%葡萄糖250ml静滴2h。四、五种铂类药物不良反应对比1.胃肠道不良反应:顺铂严重的恶心、呕吐为其主要的限制性毒性;卡铂的胃肠道反应较顺铂轻微且少见,停药1~2周可恢复;奈达铂的胃肠道反应为较轻的恶心、呕吐,发生率分别为43.2%和32.4%;作为第3代铂类药物的奥沙利铂和洛铂的胃肠道反应最轻。(顺铂>卡铂、奈达铂>奥沙利铂、洛铂)2.肾毒性:顺铂的肾毒性最严重,即使为抗癌活性最佳剂量时,肾脏毒性也会随之出现。一般剂量主要产生肾小管的损伤,见于用药后10~15d,多为可逆性;反复高剂量治疗可致持久性轻中度肾损害。作为第2代铂类药物,卡铂和奈达铂的肾毒性明显轻于顺铂。而第3代铂类药物如奥沙利铂和洛铂,肾毒性更是大大降低。(顺铂>卡铂、奈达铂>奥沙利铂、洛铂)3.血液毒性:顺铂的血液毒性较严重,白细胞减少的发生率为27%。卡铂的骨髓抑制作用更为强烈,不仅使白细胞减少,同时导致血小板减少的发生率也较高。奈达铂的骨髓抑制作用为其剂量限制性毒性,可导致白细胞、红细胞特别是血小板的减少,骨髓抑制的发生率为80%。奥沙利铂单独用药时,引起骨髓抑制较少见,洛铂的血液毒性与奥沙利铂相似。(奈达铂>卡铂>顺铂>奥沙利铂、洛铂)4.神经毒性:顺铂:主要表现为神经末梢障碍,视神经乳头水肿和球后视神经炎,听神经损害,严重者可导致不可逆的高频听力丧失。卡铂:神经毒性较小,产生症状与顺铂类似,但症状较轻。奈达铂:主要耳神经系统毒性反应。奥沙利铂:神经毒性最明显,包括急性和积累性神经毒性。表现为手足和口周感觉异常和迟钝,握力减低,持续时间一般不超过7d。约1%~2%的患者发生急性喉痉挛,85%~95%的患者遇冷会激发和加重。洛铂的神经毒性较轻,1.3%的患者发生感觉异常、神经疾病、神经痛、耳毒性,仅在0.5%的患者中发生精神错乱和视觉异常等症状。(奥沙利铂>奈达铂>卡铂>顺铂>洛铂)五、总结综合各方面对比,简单来说,顺铂应用于多种肿瘤均有较好的疗效,但因显著的肾毒性,需在用药前进行水化利尿,其他不良反应亦较重,一般应用于身体基础情况较好的癌症患者。卡铂不良反应轻于顺铂,但抗肿瘤作用也稍弱于顺铂,抗癌谱较窄,对食管、膀胱肿瘤不敏感。奈达铂有最显著的耳毒性,日本上市,未纳入NCCN指南,循证学依据较少。奥沙利铂主要应用于消化系统肿瘤,结直肠癌效果显著。有神经毒性,经积极预防可避免。洛铂于中国上市,目前国内批准用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢粒白血病,大型临床实验的循证学依据尚少

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