关于肺癌靶向用药的几点共识,你知道几点
分类:医学科学

面对患者亲人的这个问题,我真的好难回答。肯定吗?可这个药会对肿瘤有多大的抑制作用、它会延续患者多长的生命时间、用它需要多少金钱,或者说白了,使它值不值?否定吗?不能!靶向药代表了目前医学界对癌症最前沿的认知水平和最佳的抵抗办法,否定它,意味着否定了患者的救治希望。所以,这不是一句话可以回答得了的问题。为此,我只得多说两句。先从靶向药是什么说起。靶向药是近些年新兴的一种对癌症的治疗手段。它因具有对癌细胞更准确的点杀力、对人体正常细胞更小的泛杀力而被医学界寄予抗癌的厚望。我们每位经历过化疗的患者都知道,化疗,那是一段极其痛苦的治疗过程,那是生命体能与癌细胞的较力——看谁更禁得起药物的绞杀!很多患者往往是出师未捷身先死,癌细胞尚未剿灭,身体已经不堪。所以,寻找一种只杀癌细胞不伤及正常细胞的救治药物就成为所有医药界人士追寻的目标。再说医学药学科学家的思路。科学家们想到:人体的血管系统、神经系统在生长完成后是相对稳定的,不再增长。谁也不会说哪天胳膊上又多长出一条动脉,腿上又多出一根神经。而凡是需要多长一条血脉、一段神经的,那一定是新生命的出现。那么这新的生命,一个可能是婴儿,一个就是肿瘤。肿瘤的生长确实如此。当数以亿计的癌细胞堆积成一个肿瘤的时候,它就有了扩展的需求。这时,它的血管会像植物的藤蔓一样伸向远处,抓住一个附着物,叮在那里,长大,再造血管伸向远方------科学家想,如果能有一种药物阻断血管的生成,就等于切断了肿瘤发展的通路。还有一种思路就是切断癌细胞发展的信息通道。这就像人类的社区建设一样,一个新社区的建成有赖于水电系统和通讯系统的完备,非此,人员不能入住,社区就不能形成。正是基于这些思考,世界各地的药学家陆续研制出一些靶向药,如,抗淋巴瘤的利妥昔单抗,抗肺癌的吉非替尼、盐酸厄洛替尼,抗乳腺癌、胃癌的曲妥珠单抗,抗肾癌、肝癌的索拉非尼等。这些药或以阻止血管再生见长,或以截断信息传递为目的,总之,它们成为目前杀癌最先进的、最有靶向意义的抗肿瘤药物。三说靶向药的成熟度不同。但是,我们还必须承认这样一点:不能一听使用靶向药,就以为救命。因为,对靶向药的研制还在起步阶段,就目前出现的为数不多的几种药品,它们的成熟度也相差甚远。如果我们把药品的杀癌有效率设定为一百的话,有的靶向药能够达到60%,有的是40%,可也有的能算它达到20%就很不错。它们的确叫靶向药,但是它们的成熟度和有效度也确实不同。(具体哪个更成熟,哪个仅稍强于安慰剂,医生心知肚明,但不一定告诉你,作为患者自己要去体会和学习。)四说每种靶向药都有自己特定的获益人群,它不对所有患者有效。就因为“靶向”二字在化疗界的独特魅力,吸引很多医者与患者的追随。但是,癌友们要切记一点——你的病的诊断分型是不是真的与药品说明书讲的适用范围相匹配,如果是,没问题,值得试,争取试,其结果往往是乐观的,起码会少许乐观。但是,如果你的病不在它的适用范围,我的意见是不必试,因为效果不会好——你不光花了钱,肿瘤还不见得小,你的身体又增加了一次无用的药物体验,这让身体里的癌细胞徒增了它的耐药性,同时又给了它一回激变的刺激,这对未来的治疗不利。为什么会是这样的结果——既然都是杀癌的药物为什么不能对所有肿瘤有效?这也是我一直以来的困惑。直到我读了英国科学家道金斯写的《基因之河》这本书,我才似乎明白了一些。原来,世上万物都是按照各自祖先遗留下来的基因密码来生长和传宗接代的。我们人类也不例外。一旦一个幼小的受精卵子成为了一个新生命载体,它就会按照祖先给与的基因密码踏上“成人”的旅程。这个密码会告诉它什么时间分裂出血管,什么时间分裂出神经,什么时候分为骨骼和肌肉,什么时间变化出手臂和手掌,哪里需要长,哪里需要短,哪一步可变化出毛发,哪一步生长出指甲。基因的密码翔实而缜密,成人的路径复杂而有序,这一切不应出任何的差池。这也意味着,肺与胃不是一个密码,胰腺与胸膜也搭不上边界,即便同属于一个器官,也会因不同的层次和部位而密码略有不同。正因为癌症是基因的病,治疗癌症的靶向药又是利用基因之间相互的差异来聚焦于某一点的,所以,它只能对某个密码有作用。这就如同一把钥匙开一把锁,锁头与钥匙不匹配,钥匙再多也不顶用。这就是为什么靶向药不能对所有患者都有效的道理。就像美罗华,说明书上写着它适应于淋巴瘤B细胞来源的患者,言下之意就是说,药学家早在套细胞、T细胞来源的淋巴瘤患者身上试验过了——不顶用。五说患者要关注靶向药的有效率。几乎所有的靶向药都有这样的说明:它可以提高患者的生存期。但是提高的数字是多少?是半年还是一年,是三年还是五年?我们去问医生,医生大多含糊不答;我们到网上去查,几乎所有的页面都没有这个数字。为什么?因为这个数字常常满足不了患者的期望,真的说出来有时对患者还是个打击。其实,我希望患者能正确看待这一点——医学的进步是一个十分艰难的旅程,对于那些很棘手的癌症来说,能从原本的中位生存期6个月提高到8个月,那简直就是巨大的历史进步。不要小看这两个月,或许它真的可能给你带来翻盘的机会。问题的关键是这靶向药太贵了。就像吉多美,一盒2.5万,买三赠三,所以患者多被诱惑,一出手就是7.5万,六个星期的量。这个钱对富人不怕,但是对经济拮据的家庭来说真是有点多。毕竟这种药是全自费。我想,如果这药可让患者的生存期延长得多一些也好,我们砸锅卖铁豁出去了,但是,如果知道它的中位生存期只比安慰剂提高了两个月,我们又会做怎样的选择?六说靶向药也有副作用。任何事情都是相对而言,靶向药的“靶向”二字也是相对而言。有些患者对靶向药的承受力好些,副作用小,可有些患者却会很差——呕吐、腹泻、荨麻疹、低血压、骨髓抑制、神经毒性、肝脏毒性、间质性肺炎,等等,摊上哪样也不好受。所以,在使用靶向药时,自己多留个心眼,不要出现不良症状时还一味地认为“这不是靶向药的错”,而是要懂得该舍弃时舍弃。七说使用靶向药也应见好就收。我们患者都想知道,如果我们选择了靶向药,这个昂贵的药物到底能把我们带到哪里——是暂时的缓解?还是彻底的痊愈?我们要使用它一时?还是要一直使下去?说白了,我们就是想知道它能不能救命,我们到底要依靠它多久才是个头儿。应该说,成熟的靶向药在遇到与其相匹配的患者时,它的功效是神奇的,真的救命,几个疗程就结束;但是有些靶向药远没有这种效力,加上患者本身的疾病种类和严重程度,治疗的效果仅能达到部分缓解,或短期缓解。所以,使用药品的时间会一直持续,正像有些药品说明书上介绍的那样,待到药品对癌细胞不起任何作用,待到患者再也耐受不了它的副作用,那就是停药的时候。而这个时候,患者大多失去了翻盘的机会。所以,我常与患者探讨,我们是不是应该充分利用靶向药在初期使用时对癌细胞的攻击作用,一旦感觉耐药马上停止。这样,一可避免药品的毒副作用在身体里的积蓄,二是留给身体一个修养生息的时间,三是节省买药开支。第八是我想对这位河南患者女儿说的话。前来询问的患者女儿告诉我她的母亲是20年的乙肝患者,肝硬化,肝癌晚期。见医生时,医生说已经不能手术,化疗也没有实际意义,仅推荐吉多美靶向药试试。我想,患者的情况与吉多美靶向药的获益人群完全契合——肝癌晚期,没有手术,不曾化疗。所以,医生的建议是积极的,如果家里经济条件尚好可以试试。但是,患者在使用此药后感到整日腹泻副作用不小,并对用药产生畏难情绪。这时,我想说:如果是我,我会停药。因为,我知道:肝癌,特别是由乙肝转来的肝癌的难治程度,我也明白吉多美这个药在治疗上效果有限,我还了解到继续使用该药的前景,所以,当药物的副作用出现时,我们应该意识到,那是生命的风险在逼近。这时,我想跟患者说:我们是不是该转变一下救治的策略?如果开始时的治疗策略是杀灭肿瘤,那么现在,就应该以守为攻。我常劝我们的患者和家属要把治疗的手段想得更宽泛一些:西医不能手术和化疗了,我们能不能试试中医?如嫌中医见效慢,我们能不能同时学学郭林气功?如果说,我们今天不能马上康复,那我们能不能争取明天不死?外力的治疗不能承受了,那我们是不是该调动一下自身的免疫力?我们原来精神压力大、心情不是太好,那么此时我们能不能改变一下心态,让自己快乐起来?总之,先不要让自己受罪,要保存实力,活一天是一天,活一天舒服一天,活一天快乐一天,让我们每天都有资本可以期待明天的到来!

2013年的时候CSCO曾发表过关于非小细胞肺癌靶向药耐药后的共识,直到2015年作出了一些更新,沿用到现在。共识一:治疗前应检测EGFR突变型肺癌的BIM以判断是否出现原发性耐药。BIM全名为BCL-like11,是BCL-2蛋白家族成员,是活性最强的促凋亡蛋白之一。EGFR-TKI如吉非替尼和厄洛替尼需通过BIM的上调才能引起带有EGFR突变的肺癌细胞的凋亡。而BIM缺失多态性会导致导致癌症病人对EGFR-TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。有报导中国患者的BIMdel多态性携带率为12.3%,EGFR突变患者的携带率为18.4%。广东省肺癌研究所吴一龙团队检测了169例肺癌患者的BIM基因,也发现24.3%的患者存在BIM缺失多态性。Ng等研究BIMdel多态性和TKI治疗反应相关性,结果显示,BIM缺失多态性的EGFR突变型肺癌患者vs野生型患者,无进展生存期为6.6个月vs11.9个月。BIM多态性是非小细胞肺癌使用EGFR-TKI的疗效预测因子。共识二:对EGFRTKI耐药的突变型肺癌,建议再活检EGFR-TKI耐药大致分为4类,包括:①出现耐药突变,如T790M突变。50%的耐药机制是EGFR20号外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代。②旁路激活,如c-MET扩增。5%~20%的EGFR-TKI耐药是由C-Met所引起,C-Met扩增的耐药机制为C-Met与ErbB3结合,绕过EGFR激活下游PIK3/AKT介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡。③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化。④下游信号通路激活,如BIM的多态性导致EGFR-TKI的原发耐药,通过MAPK1扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI的获得性耐药。另外K-ras基因突变和BRAF基因突变及细胞类型的转变、HER-2突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点,可根据靶点再进行治疗。共识三:不同的进展方式治疗也不一样ps:假如出现局部进展,有增大或出现1~2处新的非靶病灶,没有症状或症状没有变化,可认为属于癌基因成瘾,这个阶段停药可能会出现疾病暴发进展,因此可以继续靶向治疗联合局部治疗。美国Colorado大学将适合局部治疗的情况归纳为:适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展;颅外≤4个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。EGFR-TKI获得性耐药后的NSCLC不是单一疾病,而是多种多样,采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。共识四:根据临床表现来改变治疗ASPIRATION试证明,如果肺癌患者在没有症状的进展后继续服用TKI的话,无疾病进展生存有3.1个月的获益。许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物,在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。最后2014年,Sacher发表文章指出在患者出现EGFR耐药后,考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法:①是否是具有临床意义的进展?如有进展为惰性和无症状性进展,可以继续使用TKI,并且监测疗效失败的临床证据。②进展是否为局限性?如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI联合姑息性放疗。③是否可进行再活检?可考虑进行再活检明确耐药机制,如细胞类型的转换或者T790M突变。④是否可以参加临床研究?强烈推荐参加。⑤化疗联合TKI或者单用化疗。在肺癌患者出现耐药之后需要做基因检测重新确定突变,根据不同的情况选择治疗方案。

癌症让许多人觉得恐怖,但并非完全不能从它的魔爪下逃离。提醒大家要抓住癌症的蛛丝马迹。因为有调查显示,与较晚期病人治疗后的5年生存率只有10%—30%相比,早期癌症病人正规治疗后的5年生存率能高达70%—95%。这15个前兆中,男人和女人各自应注意的分别为两个,都应该注意的!男人应该注意的:1.睾丸变化。睾丸癌多发年龄段为20—39岁。美国癌症协会建议,男性每月应自我检查睾丸情况,包括睾丸大小变化、出现明显的肿大或缩小、阴囊内出现包块、阴囊坠痛感等,有问题应及时就医。特别是感到阴囊坠胀,感觉里面像是放了一个煤球,并持续一周以上,要马上找医生诊断。这是睾丸癌最典型的前兆,需要进行血液检测和阴囊超声检测。2.小便问题。随着年龄增加,男性小便问题日渐普遍,尿频、尿急或尿不净较常见。如果症状加重,特别是小便有强烈的紧迫感,应警惕前列腺癌。通常应做直肠指检,医生会告诉你是否前列腺肥大,它是前列腺癌的主要症状。女人应该注意的:1.腹胀。很多女性认为腹胀极为常见,不必大惊小怪。但是,这可能是卵巢癌的症状。腹部持续肿胀、有压迫感及疼痛、肠胃不适,出现进食困难或极易有饱腹感,持续数周,都可能是卵巢癌的征兆。2.不规律出血。月经周期之间的阴道异常出血及大小便出血很容易被女性忽视。它们很可能是妇科常见癌症—子宫内膜癌的一大征兆,有至少3/4的女性有此征兆后,被检查出患上子宫内膜癌。而大便出血则可能是结肠癌的征兆。3.乳房硬块。乳腺癌不是女人的专利,男女都应该积极预防。女性如果发现乳房皮肤发红、有肿块,就要分外当心。“尤其是乳房出现皮疹,并且持续数周不退,必须去检查。”肿瘤学家汉娜?林登博士说。此外,她指出,非哺乳期的女性,乳头凹陷,并且常常流出液体,也是不好的信号。对于男性来说,如果乳房皮肤起皱、乳头收缩或不对称、乳头大小和形状改变、乳房红肿、出现硬块等,都是乳头发炎的表现,也是乳癌的症状。这种乳房肿块一般不疼,但会逐渐变大。男女都应该注意的:1.疼痛。随着年龄增加,身体疼痛会增多。但是身体某部位莫名出现疼痛并持续一周以上时,应尽快查明原因,因为无缘无故的疼痛可能是癌症征兆。比如,长期腹痛是大肠癌的症状,胸部疼痛可能是肺癌引起的,骨头酸痛则可能是癌症转移的症状。刘俊田指出,胰腺癌会表现在上腹区,如脐周或右上腹出现顽固性钝痛或绞痛,可阵发,也可呈持续性,通常会逐渐加重,向腰背部放射。2.淋巴结变化。不管身体哪个部位,尤其是腋窝或颈脖出现淋巴结肿大,切不可掉以轻心。如果淋巴结持续增大,超过1个月,则很可能是乳癌或脑癌的症状。3.发烧。发烧一般由流感、肺炎或其他炎症所导致,然而,不明原因的发烧就可能是危险征兆了。美国癌症协会表示,癌症扩散至身体其他器官时,通常会导致发烧。淋巴瘤、白血病等血癌也有发烧症状。淋巴瘤在早中期会表现为持续低热,体温在38摄氏度左右,当合并感染时则可能高烧。必要检查包括:X光胸透、CT扫描、核磁共振检查等。4.体重莫名降低。不用费劲就能减肥的确令人高兴,但是如果一个月内既没增加运动量,又没减少饮食,体重却莫名其妙下降10%,那就应该及时就医。体重急剧下降、厌食、反复腹泻和便秘是最常见的肺癌、胃癌、肾癌及大肠癌症状,对女性而言也可能是甲亢。5.持续腹痛且伴抑郁。如果腹部持续疼痛且伴有抑郁症状,极可能得了胰腺癌。因为专家发现,抑郁与胰腺癌关系极大。其他症状还包括:黄疸或大便呈反常的灰色。6.疲劳。一般来说,感觉疲劳,是癌症已有所发展的征兆,但对于白血病、肠癌和胃癌来说,可能发病初期就会感到疲劳。癌症的疲劳和普通疲劳有什么区别呢?普通疲劳休息一下就会消失,而癌症的疲劳不论怎么休息,都会觉得很难改善。7.咳嗽不止。如果莫名其妙的咳嗽持续不断,超过3—4周,就应该及时看医生,有可能是肺癌或喉癌的征兆。8.吞咽困难。李奇顿菲尔德博士表示,长期的吞咽困难,可能是喉癌、食道癌和胃癌的征兆,应该尽早接受X光胸透或胃镜检查。所谓吞咽困难,一般指进食时出现胸骨后疼痛、食管内有异物感,有人即使不进食,也会感到食管壁像有菜叶、碎片或米粒样物贴附,吞咽下食物后会感到食物下行缓慢,甚至停留在食管内。9.皮肤变化。皮肤突然出现包块或者色素沉着,并且变化明显,都可能是皮肤癌的征兆。观察几周后就应该立即就医。另外,无论年老年轻,一旦皮肤突然出血或者出现异常剥落,也应该去看医生。10.异常出血。便血除了痔疮外,很可能是肠癌的症状,必要时应该接受结肠镜肠癌筛查,40岁以上的中老年人,除女性经期之外,如出现无痛尿血或排尿困难,应警惕膀胱癌或肾癌。肠癌除了便血以外,如果肿瘤生长在靠近肛门处,还可能出现大便变细、次数增多等症状,甚至引起大便困难。11.口腔变化。吸烟者要特别注意口腔及舌头上出现的白色斑块,这可能是口腔癌的前兆———黏膜白斑病。12.消化不良。男性以及女性长时间不明原因持续消化不良,可能是食道癌、喉癌、胃癌的症状。13.乳房硬块。乳腺癌不是女人的专利,男女都应该积极预防。女性如果发现乳房皮肤发红、有肿块,就要分外当心。“尤其是乳房出现皮疹,并且持续数周不退,必须去检查。”肿瘤学家汉娜?林登博士说。此外,她指出,非哺乳期的女性,乳头凹陷,并且常常流出液体,也是不好的信号。对于男性来说,如果乳房皮肤起皱、乳头收缩或不对称、乳头大小和形状改变、乳房红肿、出现硬块等,都是乳头发炎的表现,也是乳癌的症状。这种乳房肿块一般不疼,但会逐渐变大

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